氮是生物體中含量四的元素，普遍存在于蛋白、多肽和神經(jīng)傳遞介質(zhì)的生物分子中。在含氮有機(jī)化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下圖）廣泛應(yīng)用于活性藥物成分（api）的分子骨架。
構(gòu)建碳氮鍵的過程包括常規(guī)的親核胺化和極性轉(zhuǎn)換的親電胺化。在各類親電胺化試劑中，亞硝基衍生物主要應(yīng)用于氮雜diels-alder反應(yīng)和n-亞硝基aldol縮合反應(yīng)。而在亞硝基衍生物中，α-氯亞硝衍生物（例如1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷 1a 和1-氯-1d-亞硝基環(huán)己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解離并且可以避免繁瑣冗長(zhǎng)的后處理方案，反應(yīng)機(jī)理如下圖所示：
間歇釜工藝中1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷 1a的大規(guī)模批量應(yīng)用需要-78℃的低溫條件，其毒性較高、不穩(wěn)定且易爆。隨著現(xiàn)代化工危化品應(yīng)用監(jiān)管日益嚴(yán)格，在間歇釜條件下 ，具有高活性和潛在危險(xiǎn)性的化學(xué)品的使用也已逐漸受限。
而連續(xù)流條件下，危化品原位產(chǎn)生、原位消耗的模型有效減輕了處理和儲(chǔ)存?；返陌踩珕栴}，為高活性中間體的開發(fā)與使用提供了可靠的解決方案。
接下來小編將分兩篇內(nèi)容為大家介紹最近由連續(xù)流專家jean-christophe m. monbaliu 帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)victor-emmanuel h. kassin, romain morodo, thomas toupy等人利用康寧多功能微通道反應(yīng)器g1，取得的成果，聯(lián)合發(fā)表在green chemistry雜志上。
該研究中α-氯亞硝基衍生物的反應(yīng)特性通過開發(fā)集成模塊化、可放大的連續(xù)流工藝并進(jìn)行各種可烯醇化酮的α-羥胺化反應(yīng)過程得到充分的展現(xiàn)（下圖）。
圖3.在連續(xù)流反應(yīng)條件下，氯亞硝基衍生物（如1a）與一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)烯醇化底物反應(yīng)。
α-氯亞硝基衍生物的原位制備
一、α-氯亞硝基衍生物的原位制備原理與流程
流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)條件下物料得到迅速充分的混合反應(yīng)，有助于緩和α-氯亞硝基衍生物的高活性、高毒性對(duì)工藝過程帶來的影響。
α-氯亞硝基衍生物的原位制備過程主要在以下兩個(gè)串聯(lián)的發(fā)生器中得以實(shí)現(xiàn)：
圖4. （a）發(fā)生器i 有機(jī)強(qiáng)氧化劑次氯酸叔丁酯（t-buocl）的制備
圖5.（b）發(fā)生器ii，肟與發(fā)生器i產(chǎn)生的次氯酸叔丁酯反應(yīng)制備α-氯亞硝基衍生物
二、α-氯亞硝基衍生物的原位制備實(shí)驗(yàn)
首先在1/16英寸pfa管線中分別以21℃，5 min和10℃，5 min的反應(yīng)條件制備次氯酸叔丁酯（發(fā)生器i）和α-氯亞硝基衍生物（發(fā)生器ii）。由于1a和1b化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，具有刺激性氣味在加熱或紫外線照射下分解。實(shí)驗(yàn)過程中采取避光措施，最后通過在線ir分光計(jì)在5巴負(fù)壓下實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示成功實(shí)現(xiàn)1a和1b的制備。
研究者接下來進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)，將兩步反應(yīng)放大至康寧g1反應(yīng)器，反應(yīng)條件分別優(yōu)化為25℃，36 s和10℃，18 s。在康寧g1反應(yīng)器中制備α-氯亞硝基衍生物（發(fā)生器ii），由于玻璃模塊的視窗效果，可以很清晰地觀察到特征反應(yīng)現(xiàn)象，隨著次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反應(yīng)，反應(yīng)液立即呈現(xiàn)為α-氯亞硝基衍生物所具有的特征性藍(lán)色（下圖）。
表6. g1反應(yīng)器制備α-氯亞硝基衍生物
階段實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論
本實(shí)驗(yàn)通過連續(xù)流工藝實(shí)現(xiàn)了原位制備或生產(chǎn)α-氯亞硝基衍生物。
應(yīng)用康寧反應(yīng)器可實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)且反應(yīng)速度提高，康寧反應(yīng)器高效的傳熱、傳質(zhì)特點(diǎn)可以實(shí)現(xiàn)原位規(guī)?；a(chǎn)，同時(shí)原位使用的工藝，有效降低具有毒性和潛在爆炸風(fēng)險(xiǎn)的化合物對(duì)環(huán)境的不利影響。
連續(xù)流反應(yīng)單元與在線分析的集成既可以實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)物變化又可以降低取樣操作風(fēng)險(xiǎn)
下一篇文章我們將為您繼續(xù)介紹這項(xiàng)綠色安全工藝后續(xù)及擴(kuò)展研究！敬請(qǐng)期待！
reference：
victor-emmanuel h. kassin, romain morodo,a thomas toupy，isaline jacquemin, kristof van hecke, raphaël robiette and jean-christophe m. monbaliu ，green chem., 2021, 23,2336