藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能*去除的有機溶劑。藥品中常見的殘留溶劑及限度見附表1，除另有規(guī)定外，、第二、第三類溶劑的殘留限度應(yīng)符合表中的規(guī)定；對其它溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的特點，制定相應(yīng)的限度，使其符合產(chǎn)品規(guī)范、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（gmp）或其它基本的質(zhì)量要求。測定法
法 毛細(xì)管柱頂空進樣等溫法
當(dāng)需要檢查的有機溶劑的數(shù)量不多，并極性差異較小時，可采用此法。 色譜條件 柱溫一般為40~100℃；常以氮氣為載氣，流速為每分鐘1.0~2.0ml；以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為70~85℃,頂空瓶平衡時間為30~60分鐘；進樣口溫度為200℃；如采用火焰離子化檢測器（fid），溫度為250℃。
測定法 取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。
對色譜圖中未知有機溶劑的鑒別，可參考附表2進行初篩。 第二法
色譜條件 2
fid具體到某個品種的殘留溶劑檢查時，可根據(jù)該品種項下殘留溶劑的組成調(diào)整升溫程序。
測定法 取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。
對色譜圖中未知有機溶劑的鑒別，可參考附表3進行初篩。 第三法 溶液直接進樣法溶液直接進樣法
可采用填充柱，亦可采用適宜極性的毛細(xì)管柱
測定法 取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣2~3次，測定待測峰的峰面積。
計算法
(1)限度檢查：除另有規(guī)定外，按品種項下規(guī)定的供試品溶液濃度測定。以內(nèi)標(biāo)法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比不得大于對照品溶液的相應(yīng)比值。以外標(biāo)法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大于對照品溶液的相應(yīng)峰面積。
(2) 定量測定：按內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法計算各殘留溶劑的量。 【附注】附注】
（1）除另有規(guī)定外，頂空條件的選擇：
a. 應(yīng)根據(jù)供試品中殘留溶劑的沸點選擇頂空平衡溫度。對沸點較高的殘留溶劑，通常選擇較高的平衡溫度；但此時應(yīng)兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產(chǎn)生的揮發(fā)性熱分解產(chǎn)物對測定的干擾。
b. 頂空平衡時間一般為30~45分鐘，以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時間達(dá)到平衡。頂空時間通常不宜過長，如超過60分鐘，可能引起頂空瓶的氣密性變差,導(dǎo)致定量準(zhǔn)確性的降低。
c. 對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。
(2) 定量方法的驗證 當(dāng)采用頂空進樣時，供試品與對照品處于不*相同 的基質(zhì)中，故應(yīng)考慮氣液平衡過程中的基質(zhì)效應(yīng)（供試品溶液與對照品溶液組成
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差異對頂空氣-液平衡的影響）。由于標(biāo)準(zhǔn)加入法可以消除供試品溶液基質(zhì)與對照品溶液基質(zhì)不同所致的基質(zhì)效應(yīng)的影響，故通常采用標(biāo)準(zhǔn)加入法驗證定量方法的準(zhǔn)確性；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)加入法與其它定量方法的結(jié)果不一致時，應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)加入法的結(jié)果為準(zhǔn)。
(3) 干擾峰的排除 供試品中的未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物易對殘留溶 劑的測定產(chǎn)生干擾。干擾作用包括在測定的色譜系統(tǒng)中未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物與待測物的保留值相同（共出峰）；或熱降解產(chǎn)物與待測物的結(jié)構(gòu)相同（如甲氧基熱裂解產(chǎn)生甲醇）。當(dāng)測定的有機溶劑殘留量超出限度，但未能確定供試品中是否有未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物對測定有干擾作用時，應(yīng)通過試驗排除干擾作用的存在。對類干擾作用，通常采用在另一種極性相反的色柱系統(tǒng)中對相同供試品再進行測定，比較不同色譜系統(tǒng)中測定結(jié)果的方法。如兩者結(jié)果一致，則可以排除測定中有共出峰的干擾；如兩者結(jié)果不一致，則表明測定中有共出峰的干擾。對第二類干擾作用，通常要通過測定已知不含該溶劑的對照樣品來加以判斷。
（4）含氮堿性化合物的測定 普通氣相色譜的不銹鋼管路、進樣器的襯管 等對有機胺等含氮堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出靈敏度降低。應(yīng)采用惰性的硅鋼材料或鎳鋼材料管路；采用溶液直接進樣法測定時，供試品溶液應(yīng)不呈酸性，以免待測物與酸反應(yīng)后不易汽化。
通常采用弱極性的色譜柱或其填料經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮堿性化合物，如果采用胺分析柱進行分析，效果更好。
對不宜采用氣相色譜法測定的含氮堿性化合物，如n-甲基吡咯烷酮等，可采用其它方法如離子色譜法等測定。
（5）檢測器的選擇 對含鹵素元素的殘留溶劑如氯fang等，采用電子捕獲檢測器(ecd)，易得到高的靈敏度。
（6
(7) 足檢測靈敏度即可；對于沸點過高的溶劑，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、n-甲基吡咯烷酮等, 用頂空進樣測定的靈敏度不如直接進樣，一
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般不宜用頂空進樣方式測定。
（8）利用保留值定性是氣相色譜中常用的定性方法。色譜系統(tǒng)中載氣的流速、載氣的溫度和柱溫度等的變化都會使保留值改變，從而影響定性結(jié)果。調(diào)整相對保留時間（rart）只受柱溫和固定相性質(zhì)的影響，以此作為定性分析參數(shù)較可靠。應(yīng)用中通常選用甲烷測定色譜系統(tǒng)的死體積（t）：
參比物)式中t為組分的保留時間。
附表1 藥品中常見的殘留溶劑及限度