凍干工藝是將液體產(chǎn)品在容器內(nèi)進(jìn)行冷凍，然后在低壓環(huán)境下，通過(guò)升華形式進(jìn)行干燥。而凍干制劑生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)遇到的一個(gè)問(wèn)題，就是作為容器包材的玻璃西林瓶偶爾出現(xiàn)破裂或破損，雖然這種現(xiàn)象相對(duì)罕見(jiàn)，但一旦發(fā)生，就可能是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致產(chǎn)品損失、甚至帶來(lái)溢出產(chǎn)品和破碎玻璃渣對(duì)設(shè)備內(nèi)部造成的污染。
由于整個(gè)凍干過(guò)程會(huì)處于一定溫差范圍內(nèi)進(jìn)行，因此一些觀點(diǎn)認(rèn)為，這種破損現(xiàn)象與包材熱應(yīng)力有關(guān)，可以通過(guò)改變西林瓶的熱性能來(lái)減少發(fā)生概率。
但事實(shí)是這樣嗎？本文將告訴你答案。西林瓶破損原因及種類分析在本篇引用文章中，作者通過(guò)分析西林瓶破裂形式來(lái)尋求答案，盡管文章研究的主體針對(duì)管制瓶，但破損現(xiàn)象在模制瓶和管制瓶上都可能發(fā)生。當(dāng)然精確判斷西林瓶破損的原因是復(fù)雜的，因?yàn)樵趦龈蛇^(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)幾種明顯不同類型的破損。這些破損類型有不同的原因，需要采取不同的糾正措施。此文將重點(diǎn)介紹更常見(jiàn)的管制西林瓶的破損類型，即在大多數(shù)情況下，斷裂模式如下圖1所示。這種模式的特點(diǎn)是在玻璃瓶外表面下側(cè)壁區(qū)域出現(xiàn)垂直斷裂，有時(shí)在原點(diǎn)上方和/或下方出現(xiàn)分叉。
圖1：凍干過(guò)程中的典型瓶裂現(xiàn)象
當(dāng)力作用在玻璃物體上時(shí)，玻璃會(huì)發(fā)生彈性變形（應(yīng)變），從而產(chǎn)生壓縮應(yīng)力和拉伸應(yīng)力。這些應(yīng)力在玻璃中的*分布取決于瓶型設(shè)計(jì)因素、玻璃厚度分布以及施加在物體上的力的類型。玻璃只有在拉伸應(yīng)力的影響下才會(huì)破損，裂紋會(huì)沿著垂直于拉伸應(yīng)力分布的方向擴(kuò)展。因此，裂紋樣式對(duì)應(yīng)于破損時(shí)作用在玻璃物體上的力的類型是僅有的，從而有助于識(shí)別導(dǎo)致破裂事件的力。
破裂西林瓶的不同裂紋樣式示例如下圖2和下圖3所示。圖2中的西林瓶被一個(gè)內(nèi)部壓力打破，這個(gè)壓力是通過(guò)將西林瓶裝滿水，并使裝滿的瓶子承受液壓而產(chǎn)生的。
圖2：由于內(nèi)部壓力而造成的瓶裂
壓力最初很低，一直升高，直到小瓶破裂。斷裂樣式由垂直裂紋組成，該裂紋在斷裂發(fā)生的精確位置上下出現(xiàn)分支。上圖2-a)中的西林瓶顯示出廣泛的破裂，這是典型的相對(duì)高壓。上圖2-b)中的小瓶在低得多的壓力下破損，顯示出一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的樣式，僅由一條直直的垂直裂縫構(gòu)成，在下端為環(huán)狀裂縫。
下圖3中的西林瓶被熱沖擊力打破，熱沖擊力是通過(guò)西林瓶在烘箱中加熱，然后浸入冷水浴中產(chǎn)生的。斷裂樣式包括許多彎曲裂紋貫穿側(cè)壁和瓶底區(qū)域。下圖3-a)中的西林瓶在側(cè)壁上顯示出廣泛的裂紋，表明在破損時(shí)存在相對(duì)較高的溫差。下圖3-b)中的西林瓶在較低的溫差下破損，并且顯示出一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的樣式，該樣式僅由瓶子底部周圍的單個(gè)環(huán)向裂紋構(gòu)成。
圖3：由于熱沖擊而導(dǎo)致的瓶裂
根據(jù)一些文獻(xiàn)中總結(jié)的斷裂判斷方法，如上圖2和上圖3中的示例所示，可以得出一個(gè)假設(shè)判斷，即上圖1中所示的斷裂樣式是由于施加在西林瓶?jī)?nèi)表面的力導(dǎo)致瓶子向外膨脹而破裂的*特征。同時(shí)，對(duì)在正常商業(yè)操作條件下生產(chǎn)的一種管制瓶進(jìn)行了計(jì)算機(jī)應(yīng)力分析。
分析中使用的玻璃瓶的輪廓和玻璃厚度分布如下圖4所示，并模擬了水凍結(jié)成冰時(shí)的膨脹水平力。下圖5中顯示的分析結(jié)果表明，向外膨脹力在玻璃內(nèi)外表面產(chǎn)生的拉伸應(yīng)力幾乎相等，同時(shí)伴隨厚度遠(yuǎn)小于圓柱體直徑的薄壁圓柱體的膨脹。斷裂起源將發(fā)生在外表面的該區(qū)域，因?yàn)榕c內(nèi)表面相比，該表面具有足夠嚴(yán)重缺陷的可能性更大。
凍干過(guò)程中溫度梯度是否會(huì)影響西林瓶破損？破損是否也可能是由于溫度梯度產(chǎn)生的應(yīng)力引起的呢？畢竟凍干過(guò)程中存在假定的溫度梯度現(xiàn)象。如果溫度梯度引起的斷裂應(yīng)力被認(rèn)為與凍干過(guò)程中玻璃瓶的破損有關(guān)，則斷裂樣式將包括側(cè)壁和底部區(qū)域的彎曲裂紋，其起源很可能位于底部或跟部區(qū)域的玻璃外表面，如圖3所示。這與圖1所示的商業(yè)生產(chǎn)期間破裂的西林瓶觀察到的破裂樣式形成直接對(duì)比。另外事實(shí)上，在正常的凍干過(guò)程中，裝滿藥品的小瓶放在凍干機(jī)腔體內(nèi)的板層上。冷量通過(guò)板層內(nèi)的導(dǎo)熱流體傳導(dǎo)板層金屬面，再緩慢冷卻西林瓶的支承面區(qū)域，同時(shí)伴隨輻射、對(duì)流冷卻西林瓶周圍的環(huán)境。 由于裝滿產(chǎn)品的西林瓶瓶從室溫到大約-40°c的總冷卻時(shí)間通常需要較長(zhǎng)時(shí)間才能完成，因此假設(shè)玻璃瓶?jī)?nèi)外表面之間可能產(chǎn)生的任何瞬時(shí)溫度梯度都相對(duì)非常小。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，使用理論公式來(lái)估計(jì)產(chǎn)生許多商業(yè)破損事件中觀察到的應(yīng)力大小所需的溫度梯度。為了達(dá)到27.6 mpa的總斷裂應(yīng)力，玻璃瓶?jī)?nèi)外表面之間需要125°c的溫差。對(duì)于69.0 mpa的斷裂應(yīng)力，需要314°c的溫差。而在正常的商業(yè)凍干過(guò)程中，西林瓶冷卻的方式相對(duì)柔和，玻璃中不太可能產(chǎn)生如此高的溫度梯度。
凍干過(guò)程中西林瓶破損原因總結(jié)
為證明上述論斷，作者進(jìn)行了如下幾種實(shí)驗(yàn)，觀察不同情況下的裂痕樣式，進(jìn)行進(jìn)一步對(duì)比分析：
freezer test 冷凍設(shè)備試驗(yàn)（僅外向力）
liquid nitrogen immersion 液氮浸泡（加上顯著的熱梯度）
gdfovento cold bath thermal shock test 烘箱至冷浴熱沖擊試驗(yàn)（僅熱梯度）
最終得出結(jié)論：文章討論的常見(jiàn)破損斷裂類型是由于冷凍藥品在預(yù)凍過(guò)程中產(chǎn)生的向外膨脹力導(dǎo)致的，而不是由于溫度梯度。因此，玻璃瓶熱性能的變化（玻璃瓶的設(shè)計(jì)變化或使用具有較低熱膨脹系數(shù)的玻璃）不太可能對(duì)典型凍干過(guò)程中可能經(jīng)歷的破損頻率產(chǎn)生顯著差異。解決破損斷裂問(wèn)題的最佳方法是進(jìn)行詳細(xì)的斷裂分析。這種分析將清楚地區(qū)分破裂的原因，要么是由于西林瓶在生產(chǎn)、運(yùn)輸或灌裝過(guò)程中的問(wèn)題導(dǎo)致的玻璃強(qiáng)度降低，要么是由于產(chǎn)品在凍預(yù)過(guò)程中膨脹導(dǎo)致的作用力過(guò)大所導(dǎo)致的。
如何減少凍干過(guò)程中的西林瓶破損？
那么，如何減少產(chǎn)品在預(yù)凍過(guò)程中由于膨脹而產(chǎn)生的應(yīng)力，從而減少凍干過(guò)程中西林瓶的破損呢? 讓我們一起先來(lái)了解一下預(yù)凍過(guò)程中的成核理論。 傳統(tǒng)凍干的預(yù)凍過(guò)程中，晶核的形成都是隨機(jī)的，如下：
圖6：隨機(jī)成核
成核溫度不同，產(chǎn)生的冰晶形態(tài)和大小各不相同，晶核生長(zhǎng)的方向也是雜亂無(wú)章，導(dǎo)致產(chǎn)品在凍結(jié)過(guò)程中膨脹產(chǎn)生的應(yīng)力比較大，從而導(dǎo)致西林瓶破損現(xiàn)象，尤其是瓶子比較大，裝樣量比較多時(shí)，破損現(xiàn)象更明顯。經(jīng)controlyo技術(shù)控制成核后，所有樣品在同一時(shí)間、同一溫度瞬間成核，晶體生長(zhǎng)方向也比較規(guī)則，最終可以顯著減少預(yù)凍時(shí)的應(yīng)力，減少西林瓶破損現(xiàn)象。
圖7：controlyo控制成核
經(jīng)典案例分享
用于治療癌癥的小分子藥物
配方：2.5 wt% api 2 wt% nacl (ph 7.7-7.9)
100ml西林瓶，22ml 的灌裝量
每批85個(gè)樣品
圖8：隨機(jī)成核與控制成核對(duì)比
從上圖可以看出：用controlyo技術(shù)在預(yù)凍過(guò)程中控制成核后，凍干后的產(chǎn)品顯著降低了西林瓶破損率。
controlyo技術(shù)不僅可以顯著減少破瓶率，還具有以下優(yōu)勢(shì)：
樣品更均一
適用于高劑量樣品或灌裝體積較大的樣品
保證同一批樣品及不同批次樣品的均一性
提高藥效
縮短干燥時(shí)間（30%左右）
改善產(chǎn)品外觀
減少破瓶率
提高產(chǎn)量
減少產(chǎn)品復(fù)水時(shí)間以下引用是fda出版并認(rèn)可的結(jié)論：controlyo晶核控制可以顯著減少主干燥時(shí)間，提高蛋糕狀外形，蛋糕形態(tài)，減少比表面積，提高瓶子間的均勻性，縮短復(fù)水時(shí)間。
[文章摘譯]：david r. machak and gary l. smay，failure of glass tubing vials during lyophilization，pda j pharm sci and tech 2019, 73 30-38
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