2023年7月17日，武漢大學(xué)鄭凌、華中科技大學(xué)黃昆及陳紅共同通訊在nature communications發(fā)表題為“a renal yy1-kim1-dr5 axis regulates the progression of acute kidney injury”的研究論文，該研究報(bào)道腎小管特異性敲除kim1可減輕順鉑或缺血/再灌注誘導(dǎo)的雄性小鼠急性腎損傷。在機(jī)制上，在aki上下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子陰陽(yáng)1（yy1）與kim1的啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其表達(dá)。
近年來(lái)，腎病作為繼腫瘤、心臟病之后的第 三大“殺手”，全球發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。其中急性腎損傷（aki）具有很高的發(fā)病率和死亡率。腎損傷分子-1(kim1)是一種新型的 i 型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。由甲肝病毒受體-1（havcr-1）基因編碼，其蛋白結(jié)構(gòu)如圖 1 所示，胞外片段由一個(gè)粘液素功能區(qū)連接一個(gè)由六個(gè)半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區(qū)構(gòu)成。正常情況下，腎臟組織幾乎不表達(dá) kim-1蛋白，但是在腎臟損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi) kim-1 的表達(dá)水平即顯著升高。腎損傷分子 1 在腎小管損傷后急劇上調(diào)，并可作為各種腎臟疾病的生物標(biāo)志物。然而，kim1在 aki 進(jìn)展中的確切作用和潛在機(jī)制仍不清楚。
圖 1
損傷誘導(dǎo)的kim1與死亡受體5（dr5）的ecd結(jié)構(gòu)域結(jié)合，后者通過(guò)促進(jìn)其多聚化來(lái)激活dr5和下游caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡并加劇aki。合理設(shè)計(jì)的多肽阻斷kim1-dr5與相互作用表現(xiàn)出對(duì)aki的腎保護(hù)作用?？傊?，該研究揭示了yy1-kim1-dr5軸在aki發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，為進(jìn)一步探索其作為治療靶點(diǎn)提供了新的思路。
急性腎損傷的特點(diǎn)是腎小球?yàn)V過(guò)率（gfr）急劇下降，導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。每年，大約有 1330 萬(wàn)名新診斷 aki 患者，導(dǎo)致 170 萬(wàn)人死亡。此外，從 aki 中恢復(fù)不全的患者很容易隨后發(fā)展為慢性腎臟病 (ckd)，并最終發(fā)展為不可逆的終末期腎病 (esrd)。
腎小管細(xì)胞凋亡是腎損傷的病理特征。動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)表明腎小管細(xì)胞凋亡在 aki 進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，幾種腎臟保護(hù)劑通過(guò)減少腎小管細(xì)胞凋亡來(lái)改善 aki。同時(shí)對(duì)兩個(gè)凋亡基因bax和bak進(jìn)行腎小管特異性敲除，可減弱腎小管凋亡并改善 aki。由死亡受體 5 (dr5) 多聚化引發(fā)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致 fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域 (fadd) 的募集，以誘導(dǎo)死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物 (disc) 的形成，從而激活 caspase 級(jí)聯(lián)。kim1 是否調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，尤其是 aki 中 dr5 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，目前尚不清楚。
圖 2
文中，研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)炎癥因子il-6（absin：abs520004）與tnfa等炎癥因子進(jìn)行檢測(cè) ，研究證明炎癥因子與kim1表達(dá)成正相關(guān)表達(dá)。
圖 3
該研究中揭示的 yy1-kim1-dr5 軸提示了 aki 治療的多個(gè)潛在干預(yù)目標(biāo)。首先，鑒于上調(diào)的 kim1 在 aki 中的有害作用，以及 yy1 的上調(diào)對(duì) aki 的有益影響，該研究支持進(jìn)一步研究 yy1 激動(dòng)劑的開發(fā)。其次，制霉菌素是一種先前報(bào)道的 dr5 多聚化干擾劑，其確切的工作機(jī)制需要進(jìn)一步研究，它抑制 dr5 的多聚化并防止順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此，可以進(jìn)一步探索開發(fā)特異性有效的dr5抑制劑用于aki治療。最后，研究數(shù)據(jù)表明 kim1-dr5 相互作用在 aki 惡化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此，通過(guò)計(jì)算機(jī)分子模擬和合理設(shè)計(jì)，研究獲得了一組阻斷kim1-dr5相互作用的拮抗肽，其中肽p2顯著阻斷kim1-dr5相互作用，并在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出腎損傷保護(hù)作用。未來(lái)阻止 kim1-dr5 相互作用的努力可以采用抗體和小分子藥物等其他工具?？傊撗芯勘砻髂I小管特異性kim1敲除可緩解順鉑和 ir 損傷的 aki，揭示 yy1-kim1-dr5 軸在 aki 進(jìn)展中的作用，該研究還通過(guò)靶向 yy1-kim1-dr5 軸為 aki 治療提供了概念驗(yàn)證。
參考文獻(xiàn)：
1.yang c, xu h, yang d, et al. a renal yy1-kim1-dr5 axis regulates the progression of acute kidney injury[j]. nature communications, 2023, 14(1): 4261.
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