對于制藥企業(yè)來說環(huán)保安全、工藝升級、節(jié)能增效、差異化競爭是不變的主題。連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應(yīng)用，具有好的經(jīng)濟性，安全，穩(wěn)定等多種優(yōu)點。另外，整個流程是自動化控制，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合fda對于追溯性和品質(zhì)控制的要求，所以這項技術(shù)也一直受到fda的極力推薦。制藥企業(yè)正在加大投資力度，進行連續(xù)流工藝的研發(fā)。
下文是有關(guān)連續(xù)流氧化合成側(cè)鏈一項，主要陳述了應(yīng)用連續(xù)流微通道反應(yīng)器技術(shù)在側(cè)鏈合成中帶來的巨大優(yōu)勢。
一.技術(shù)背景
他汀的合成研究一直受到醫(yī)藥行業(yè)重視
他汀類藥物作為一類重要的血脂調(diào)節(jié)藥而被廣泛應(yīng)用于臨床，目前常用品種較多。
是一種選擇性 3- 羥基 -3- 甲基戊二酰輔 酶 a（hmg-coa）還原酶抑制劑，通過抑制 hmg-coa 還原酶，減少肝細(xì)胞合成及儲存，從而降低血中總（tc）和低密度脂蛋白（ldl-c）水平。與其他他汀 類藥物相比，其對肝臟 hmg-coa 還原酶選擇性和競爭性 抑制作用更強，因而具有更強大的調(diào)脂作用 。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年中國公立醫(yī)療機構(gòu)鈣片終端銷售額達到50.2億元。
目前，因為廣闊的市場前景和競爭格局的快速演化，已漸成為仿制藥的明星品種。申請的企業(yè)數(shù)量也在增加中，如何降低成本，提高效率成為在如此激烈競爭中勝利獲得訂單的關(guān)鍵。
·合成鈣的重要中間體d7
(4r-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯（以下簡稱d7），是合成鈣的重要中間體。以 中間體(4r-cis)-6-羥甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(以下簡稱d6)為原料，合成d7的傳統(tǒng)方法根據(jù)反應(yīng)試劑的不同有：swern氧化法，三氯異氰尿酸氧化法，吡啶-三氧化硫氧化法，n - 甲基嗎啉- n 氧化物氧化法，氧氣氧化法等。
上述合成d7的方法，存在反應(yīng)時間長、反應(yīng)條件要求高、不能連續(xù)生產(chǎn)、成本高等缺點，生產(chǎn)能力有限。
二．連續(xù)流法制備舒伐他
方法簡介：產(chǎn)率提高，降低成本，安全性高
近期的一篇（cn 111471034 a）公開了一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備側(cè)鏈的方法，在微通道反應(yīng)器中以次氯酸鈉氧化化合物d6合成化合物d7。
反應(yīng)過程
1）按照下表中的流速，用進料泵將三股物料輸送至微通道反應(yīng)器中進行反應(yīng)，在0.1~0.3mpa壓力下，控制溫度5-10攝氏度，反應(yīng)停留時間時間為10s，反應(yīng)后的物料通入攪拌狀態(tài)下的溶液中進行淬滅。
2）將淬滅反應(yīng)后的混合溶液進行分液，二氯甲烷提取，水洗及減壓濃縮有機相得(4r-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯d7油狀產(chǎn)物，收率為93 .5％，氣相色譜測定純度為99 .872％。
該發(fā)明提供了一種采用微通道反應(yīng)器用次氯酸鈉將d6氧化制備d7的方法。與現(xiàn)有合成方法相比,
提高反應(yīng)效率，在微通道反應(yīng)器中停留的物料少，各反應(yīng)物料進料比例*確，反應(yīng)混合充分，反應(yīng)時間僅約1分鐘左右。
有效降低生產(chǎn)成本。由于反應(yīng)器的微通道設(shè)計，傳質(zhì)傳熱效率高，可以準(zhǔn)確控制反應(yīng)物料的ph、反應(yīng)溫度和時間，減少雜質(zhì)產(chǎn)生，能夠節(jié)省原料，降低成本。
連續(xù)流工藝，可以避免人為因素造成的影響， 簡化了操作步驟，反應(yīng)完成后的物料可以直接進入后處理環(huán)節(jié)，操作簡單。
產(chǎn)物的收率92％以上，純度99 .8％，特別適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
康寧微通道反應(yīng)器技術(shù)可以幫助制藥行業(yè)客戶提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量；選擇對環(huán)境更友好的反應(yīng)物料和工藝，滿足環(huán)保要求；使用更小、更高效生產(chǎn)場地；縮短生產(chǎn)周期，幫助客戶實現(xiàn)生產(chǎn)多種類藥品的靈活性。
參考：cn 111471034 a