引言
藥物粉體是70-80%固體制劑以及部分液體制劑的基礎(chǔ)單元，藥物粉體加工成型的工藝性及產(chǎn)品質(zhì)量都受到藥物粉體性質(zhì)的影響和制約，無(wú)論在分散、填充、混合等過(guò)程中，還是在配方、過(guò)程設(shè)計(jì)與量產(chǎn)中，藥物粉體性質(zhì)都與產(chǎn)品質(zhì)量、性能和工藝等息息相關(guān)，直接決定藥物的終療效。
藥物粉體的比表面積就是備受關(guān)注的顆粒性質(zhì)之一。藥物粉體的比表面積直接影響其顆粒粒徑、溶解度和溶出度等性質(zhì)，在一定條件下，同等重量藥物粉體的比表面積越大顆粒粒徑則越小，溶解和溶出速度也相應(yīng)加快，通過(guò)對(duì)藥物粉體比表面積的控制，還可使其達(dá)到很好的均勻度和流動(dòng)性，保證藥物含量分布均勻。radha r. vippagunta等人曾進(jìn)行了三種原料藥api無(wú)定形含量、比表面積、流動(dòng)性與輥壓成型的相關(guān)性研究[1]。實(shí)驗(yàn)均采用相同組分但不同批次的api進(jìn)行無(wú)定形含量、比表面積、流動(dòng)性和輥壓測(cè)試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：隨著api無(wú)定形含量增大，其比表面積增大，而藥物粉體的流動(dòng)性和輥壓成型的片劑質(zhì)量卻相應(yīng)變差；當(dāng)無(wú)定形含量增大到一定比例后，藥物粉體的比表面積會(huì)隨無(wú)定形含量的增大而減?。患儫o(wú)定形api的比表面積小，且很難輥壓成型。smirnova i等人則是對(duì)藥物載體二氧化硅氣凝膠在提高難溶藥物溶出速率方面進(jìn)行了一系列研究[2]。研究表明二氧化硅氣凝膠的比表面積越大則藥物擔(dān)載量越大，藥物經(jīng)過(guò)氣凝膠的擔(dān)載后溶出速率顯著提高。綜上所述，藥物粉體的比表面積對(duì)控制藥物性能非常重要，因此在美國(guó)藥典usp <846>，日本藥典jp 3.02、歐洲藥典ph. eur. 2.9.26和2020年版《中國(guó)藥典》通用技術(shù)0991中，都明確規(guī)定了藥物粉體比表面積的測(cè)定方法。
比表面積是什么？
通常被廣泛使用的概念是表面積或外表面積，指物質(zhì)暴露在外所有表面的面積之和，單位是平方米（㎡）。而比表面積指的是單位質(zhì)量物質(zhì)的表面積，單位是平方米/克（㎡/g），即物質(zhì)的外表面積除以該物質(zhì)的質(zhì)量。
藥物粉體的比表面積測(cè)試
藥物粉體比表面積的分析測(cè)試方法有很多種，其中氣體物理吸附法是成熟和通用的方法。其基本原理是測(cè)算出某種氣體分子在藥物粉體表面形成完整單分子吸附層的吸附量，乘以每個(gè)分子的覆蓋面積即得到藥物粉體的總表面積，再除以藥物粉體的質(zhì)量得到比表面積。
在藥物粉體的氣體物理吸附測(cè)試中，藥物粉體被稱(chēng)為吸附劑，被藥物粉體吸附的氣體稱(chēng)為吸附質(zhì)。原則上只要和藥物粉體不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的氣體均可用作吸附氣體，目前使用廣泛的吸附氣體是氮?dú)?。氣體分子在藥物粉體表面形成完整單分子吸附層的吸附量需要通過(guò)處理吸附等溫線(xiàn)數(shù)據(jù)求出，在各國(guó)藥典中都明確指出吸附等溫線(xiàn)的測(cè)定方法分為動(dòng)態(tài)流動(dòng)法和靜態(tài)體積法，其中靜態(tài)體積法是通用的測(cè)定比表面積的方法。比如麥克儀器公司的tristar系列比表面積測(cè)試儀（如圖1所示）和gemini vii系列比表面積測(cè)試儀（如圖2所示）兩款靜態(tài)體積法氣體物理吸附儀就能夠?yàn)楦黝?lèi)藥物粉體提供高精度、高效率和高標(biāo)準(zhǔn)的比表面積測(cè)試。由于藥物粉體在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中表面可吸附其它氣體或蒸汽，因此在測(cè)定前一般需要采用真空或流動(dòng)脫氣法在脫氣站（如圖3所示）上選擇合適的溫度和時(shí)間對(duì)藥物粉體進(jìn)行脫氣預(yù)處理，以確保比表面積結(jié)果的精密度和準(zhǔn)確度。另外，tristarii plus系列和gemini vii系列比表面積測(cè)試儀還可配置滿(mǎn)足21 cfr part 11要求的confirm版本軟件，其驗(yàn)證、安全、審計(jì)追蹤、報(bào)告等功能可有效確保數(shù)據(jù)的安全性、真實(shí)性和完整性。
圖1tristarii plus系列氣體物理吸附儀示意圖
圖2 geminivii系列氣體物理吸附儀示意圖
圖3 脫氣站示意圖：左為流動(dòng)法脫氣站，右為真空法脫氣站
實(shí)驗(yàn)部分：
1.原料藥api的比表面積測(cè)定
原料藥是用于藥品制造中的一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)。為了表征某種原料藥的比表面積，使用麥克儀器公司的tristar系列氣體物理吸附儀對(duì)其進(jìn)行了77k（液氮溫度）下的氮?dú)馕降葴鼐€(xiàn)測(cè)試。該原料藥在相對(duì)壓力0.994時(shí)的平衡吸附量?jī)H8.7205 cm3/g stp；使用b.e.t方程處理該吸附等溫線(xiàn)，通過(guò)計(jì)算可得到該原料藥的比表面積為4.9453 m2/g，線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)為0.9999（如圖4所示）。
2.藥物輔料*的比表面積測(cè)定
*是新型藥用輔料，可作固體制劑的成膜包衣材料、膠體液體制劑的增稠劑、混懸劑等。使用麥克儀器公司的tristarii plus系列比表面積測(cè)試儀對(duì)其進(jìn)行77k（液氮溫度）下的氮?dú)馕降葴鼐€(xiàn)測(cè)試，在相對(duì)壓力0.05-0.3區(qū)間內(nèi)線(xiàn)性測(cè)試了11個(gè)點(diǎn)，選擇其中3個(gè)點(diǎn)，使用b.e.t方程計(jì)算出該*的比表面積為1.1251m2/g，線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)為0.9999（如圖5所示）。
圖5：*的b.e.t比表面積計(jì)算結(jié)果
3.藥物制劑*的比表面積測(cè)定
*是一款血管緊張素ii受體拮抗劑抗高血壓類(lèi)藥物，同樣使用麥克儀器公司的tristar系列氣體物理吸附儀對(duì)其進(jìn)行77k（液氮溫度）下的氮?dú)馕降葴鼐€(xiàn)測(cè)試，在相對(duì)壓力0.05-0.3區(qū)間內(nèi)線(xiàn)性測(cè)試了11個(gè)點(diǎn)，選擇其中3個(gè)點(diǎn)，使用b.e.t方程計(jì)算出該*的比表面積為4.6611m2/g，線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)為0.9999（如圖6所示）。
圖6：*的b.e.t比表面積計(jì)算結(jié)果
結(jié)論
藥物粉體的比表面積是需要關(guān)注的重要參數(shù)之一，直接影響藥物粉體的均勻性、流動(dòng)性、溶解度和溶出度等性能，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的崩解、溶解和吸收。研究和掌握藥物粉體的比表面積對(duì)制備出高性能的藥物具有十分重要的意義。根據(jù)藥典中的明確規(guī)定，可以通過(guò)氣體物理吸附的靜態(tài)體積法測(cè)試出藥物粉體在液氮溫度下的氮?dú)馕降葴鼐€(xiàn)，再結(jié)合b.e.t方程即可計(jì)算出其比表面積，便于對(duì)藥物粉體/顆粒的性能進(jìn)行初步預(yù)測(cè)，提高整體效率，優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量。麥克儀器公司的gemini vii系列和tristar系列氣體物理吸附儀采用靜態(tài)體積法為各類(lèi)藥物提供高精度、高效率和高標(biāo)準(zhǔn)的比表面積測(cè)定，還可配置滿(mǎn)足21 cfr part 11要求的confirm版本軟件，其驗(yàn)證、安全、審計(jì)追蹤、報(bào)告等功能可有效確保測(cè)試數(shù)據(jù)的安全性、真實(shí)性和完整性。
參考文獻(xiàn)：
【1】radha r. vippagunta, changkang pan, et. al., application of surface area measurement for identifying the source of batch-to-batch variation in processability, pharmaceutical development and technology, 2009; 14(5): 492–498
【2】smirnova i , suttiruengwong s , seiler m , et al. dissolution rate enhancement by adsorption of poorly soluble drugs on hydrophilic silica aerogels[j]. pharmaceutical development and technology, 2005, 9(4):443-452.
關(guān)于麥克儀器公司
麥克儀器公司可以為制藥工業(yè)提供分析解決方案的，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、催化劑表征及工藝開(kāi)發(fā)、粉體表征尤其是粉體流動(dòng)性等五個(gè)核心領(lǐng)域擁有儀器和應(yīng)用技術(shù)。這些儀器提供可靠的測(cè)量以密切控制各種藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。公司的實(shí)驗(yàn)室（particle testing authority ，pta）可提供全面的商業(yè)測(cè)試服務(wù)，pta是一家獲得dea許可、fda注冊(cè)、cgmp/glp合規(guī)的實(shí)驗(yàn)室。
麥克儀器公司成立于1962年，總部位于美國(guó)佐治亞州諾克羅斯，在擁有400多名員工。公司同時(shí)具備豐富的科學(xué)知識(shí)庫(kù)和內(nèi)部生產(chǎn)制造，公司提供的高性能產(chǎn)品可支持從顆粒結(jié)構(gòu)到散裝粉體行為的強(qiáng)大工程配方的發(fā)展。近期的幾次戰(zhàn)略收購(gòu)，包括粉體表征技術(shù)的富瑞曼科技有限公司（freeman technology ltd），進(jìn)一步證明了公司以客戶(hù)為中心的全盤(pán)理念。
麥克儀器公司擁有強(qiáng)大的網(wǎng)絡(luò)，在美洲、亞洲和歐洲均設(shè)有子公司，并在其他地區(qū)設(shè)有專(zhuān)門(mén)的經(jīng)銷(xiāo)商團(tuán)隊(duì)。