改變微反應(yīng)器材質(zhì)，連續(xù)流工藝轉(zhuǎn)化率從60%提升到99%！
康寧用“心做反應(yīng)
研究背景
水合肼及其衍生物產(chǎn)品在許多工業(yè)應(yīng)用中得到廣泛的使用，如化學(xué)產(chǎn)品、醫(yī)藥產(chǎn)品、農(nóng)化產(chǎn)品、水處理、照相及攝影產(chǎn)品等。
肼的衍生物可用作藥品、殺蟲劑和化學(xué)發(fā)泡劑等。要連續(xù)制備3-苯基-1h吡唑- 5-胺（化合物1），在傳統(tǒng)間歇釜式條件下，一般通過將水合肼、腈化合物2和乙酸乙酯的混合物在乙醇中回流得到(方案1)。
美國抗癌藥和孤兒藥研制公司agios制藥公司，2021年在opr&d雜志上報(bào)道了：高溫下肼縮合反應(yīng)的連續(xù)流工藝的研究。與傳統(tǒng)的間歇工藝相比，該方法可以更安全、并可以更好的控制雜質(zhì)。
研究中，作者發(fā)現(xiàn)微反應(yīng)器材質(zhì)對反應(yīng)收率有著極大的影響。并且，溶劑選擇對連續(xù)流工藝的成功至關(guān)重要。
方案1：合成1
圖1.合成1基本方案
反應(yīng)器材質(zhì)及溶劑對反應(yīng)的影響
1. 不銹鋼 316/316l 管式反應(yīng)器的連續(xù)流工藝探討
如下圖2所示，2的甲醇流與甲醇中的水合肼一起流入預(yù)熱溫度為150°c的316l ss管式反應(yīng)器，經(jīng)過20分鐘反應(yīng)后，進(jìn)入降溫單元再接后處理。結(jié)果反應(yīng)混合物的過程控制（ipc）顯示背壓調(diào)節(jié)器（bpr）釋放大量氣體，轉(zhuǎn)化率為60%。增加水合肼的停留時(shí)間或當(dāng)量并不能提高轉(zhuǎn)化率。
圖2：不銹鋼316/316l管式反應(yīng)器連續(xù)流工藝流程圖
經(jīng)分析由于不銹鋼 316/316l 管不適合在高溫下處理水合肼溶液，因其鉬含量高，會顯著降低肼的分解溫度。所以肼在高溫下與不銹鋼流動(dòng)反應(yīng)器不兼容。
2. 聚四氟乙烯泵頭進(jìn)料，pfa材質(zhì)的盤管反應(yīng)
研究者選擇使用聚四氟乙烯作為水合肼的進(jìn)料泵，反應(yīng)器選用pfa材質(zhì)的盤管對該工藝進(jìn)行了研究。
圖3： 合成1的連續(xù)流工藝
將化合物2的2-甲基四氫呋喃（2-methf）溶液和水合肼的乙醇溶液分別流過浸沒在70°c水浴的管道。1-2 分鐘的停留時(shí)間后，兩股物料在三通混合器處混合，并流入放置在 140 °c的烘箱中的管道反應(yīng)器（停留時(shí)間20-60 分鐘）。然后經(jīng)過冷卻管道冷卻后，通過背壓閥（bpr）后從連續(xù)流反應(yīng)器系統(tǒng)中流出，出料口設(shè)有過程控制樣品（ipc）取樣口。
在條件下，使用了 1.4 當(dāng)量的水合肼，停留時(shí)間30 分鐘，在兩次 100g 規(guī)模運(yùn)行，得到 >99% 的lc 純度和幾乎99%的lc收率。
3. 溶劑對反應(yīng)的影響
在實(shí)驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)起始化合物2在 meoh 中不穩(wěn)定，在環(huán)境溫度下保持溶液3天后，明顯形成類聚合物沉淀和新雜志的產(chǎn)生，純度從 99.9% 降低到 98%。
一方面該不溶性沉淀物不溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，可能導(dǎo)致泵頭故障和流動(dòng)系統(tǒng)堵塞。另一方面新雜質(zhì)的產(chǎn)生，這可能會影響所生產(chǎn)的1的質(zhì)量。這促使研究者尋找替代溶劑系統(tǒng)。
首先通過檢查溶液外觀和純度隨時(shí)間的變化來評估2在10 種以上的 ii 類和 iii 類溶劑中的穩(wěn)定性。初步篩選鑒定出 mtbe、1,4-二惡烷和 2-methf，在 25 °c 下攪拌 15-120 小時(shí)后，觀察到外觀和純度幾乎沒有變化。
表1：溶劑篩選
然后評估了1和2在每種溶劑中的溶解度。如表1所示，原料2在1,4-二惡烷和2-methf中表現(xiàn)出良好的溶解性。然而，mtbe 至少需要 20v才能溶解2（條目 1），并且在工藝效率方面并不理想。已知 1,4-二惡烷（條目 2）具有致癌性，2- methf似乎是前途的溶劑，然而，它與水合肼不混溶，這可能導(dǎo)致管式反應(yīng)器內(nèi)的傳質(zhì)效率低下。
為了解決這個(gè)問題，引入etoh 作為共溶劑溶解水合肼并使肼溶液與2的2-methf 溶液混溶。此外，1 和 2 在 2-methf/etoh 混合物中都顯示出良好的溶解性（v/v= 5:1，條目 4）。
在條件下，使用了 1.4 當(dāng)量的水合肼，停留時(shí)間30 分鐘，在兩次 100g 規(guī)模運(yùn)行，得到 >99% 的lc 純度和幾乎99%的lc收率。
4. 工藝的可擴(kuò)展性和穩(wěn)定性研究
為了評估該工藝的可擴(kuò)展性和穩(wěn)定性，在之前的基礎(chǔ)上進(jìn)行了 3 公斤規(guī)模的測試運(yùn)行。見下圖，包括1的連續(xù)流合成、分批后處理和結(jié)晶的總體工藝圖。
圖4. 工藝可擴(kuò)展性和穩(wěn)定性測試-3kg示范運(yùn)行工藝流程圖
如圖4所示。將起始材料2（3.1 kg）溶解在2-甲基四氫呋喃（31 l）中。水合肼（1.5 kg，65 wt%）溶解于乙醇（6.2 l）中。化合物2的2-甲基四氫呋喃溶液和水合肼的etoh溶液的流速分別設(shè)置為83ml/min和20ml/min。
兩股物料通過浸入70°c水中的預(yù)熱管道，進(jìn)行預(yù)熱。然后，兩股物料進(jìn)入溫度為140°c的烘箱內(nèi)的管道反應(yīng)器內(nèi)。從烘箱流出的反應(yīng)混合物經(jīng)過后冷卻回路，然后經(jīng)過bpr（壓力設(shè)定140 psi），然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下收集反應(yīng)混合液。
該連續(xù)流系統(tǒng)連續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行6小時(shí)后，收集到了37.74 kg反應(yīng)混合物。該工藝在整個(gè)生產(chǎn)過程中，沒間隔30分鐘取一個(gè)樣品進(jìn)行分析，所得混合也中化合物1的含量均為>99%。所收集混合液，分2批進(jìn)行后處理和結(jié)晶后，以87%的收率獲得3kg灰白色固體1。分離出的固體純度 > 99.5%，殘留肼僅有 5-10 ppm，符合生產(chǎn)要求。
結(jié)果與討論
作者開發(fā)了一種用于肼縮合反應(yīng)的連續(xù)制造工藝，以生產(chǎn)高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體1
在研究中發(fā)現(xiàn)反應(yīng)器材質(zhì)及進(jìn)料泵的材質(zhì)對反應(yīng)的穩(wěn)定性和收率有著極大的影響；
作者對溶劑體系進(jìn)行了研究，確定溶劑為 2-methf/etoh 混合物（v/v= 5:1）；
與原始工藝相比，連續(xù)流工藝更安全、更實(shí)用；
連續(xù)制造過程易于實(shí)現(xiàn)放大，生產(chǎn)運(yùn)行穩(wěn)定，產(chǎn)品合格。
reference: org. process res. dev. 2021, 25, 199?205
編
者
語
連續(xù)流工藝開發(fā)過程中，反應(yīng)介質(zhì)與反應(yīng)器材質(zhì)有可能發(fā)生反應(yīng)，或者有著嚴(yán)重的腐蝕。對于連續(xù)流工藝開發(fā)，有時(shí)反應(yīng)器材質(zhì)的選擇是工藝成功的因素之一。
目前常用的反應(yīng)器材質(zhì)有碳化硅、玻璃和金屬等?？祵幏磻?yīng)器選用了康寧特種玻璃和高化學(xué)穩(wěn)定性的康寧unigrain™ 碳化硅 （sic）材質(zhì)?？祵幏磻?yīng)器具有優(yōu)秀的抗腐蝕、耐高溫高壓（-60-200℃，18個(gè)大氣壓），適用于多種化學(xué)反應(yīng)?？祵幉ＡХ磻?yīng)器可視化的特點(diǎn)，適用于需要光化學(xué)反應(yīng)。
連續(xù)流工藝開發(fā)，溶劑的選擇非常重要。一個(gè)看似無法進(jìn)行連續(xù)流操作的工藝，通過溶劑的選擇可以使反應(yīng)順利進(jìn)行，并取得非常好的結(jié)果，這對未來多步反應(yīng)的全連續(xù)過程至關(guān)重要。