中科院等機(jī)構(gòu)人員在新研究中鑒定分辨率為1.8埃，同源四聚體samhd1與變構(gòu)激活體及底物dgtp/datp的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，由此揭示dgtp依賴性四聚體samhd1脫氧核苷三磷酸酶(dntpase) 活化的結(jié)構(gòu)機(jī)制。
人源samhd1蛋白(即包含sam和hd結(jié)構(gòu)域的i型蛋白)由我國免疫學(xué)家曹雪濤院士在2000年在人樹突細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，并于2009年被認(rèn)定是人體自身免疫疾病aicardi-goutières綜合癥(ags)相關(guān)蛋白。
2011年，《nature》雜志同期發(fā)表兩篇文章，證明samhd1蛋白是一種全新的病毒抑制因子。samhd1能夠強(qiáng)有力地對(duì)抗例如hiv和siv等反轉(zhuǎn)錄病毒。其具有的dntpase活性與這一逆轉(zhuǎn)錄病毒限制功能有關(guān)。samhd1可通過耗盡dntp水平抑制不分裂骨髓細(xì)胞和靜息cd4+細(xì)胞中的反轉(zhuǎn)錄病毒。這標(biāo)志著病毒學(xué)特別是hiv領(lǐng)域又一輪研究熱潮的開始。
今年9月，研究人員在《cell report》雜志上發(fā)表論文，證實(shí)samhd1蛋白也是line-1元件和line-1介導(dǎo)的alu/sva反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的一個(gè)有力調(diào)控因子。
由此站在全新角度提出假設(shè)：samhd1蛋白很可能也是人類自身逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的抑制因子，且這種抑制與samhd1蛋白抑制hiv/siv逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染采用的是極為不同的機(jī)制。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)含有ags相關(guān)突變的samhd1蛋白其抑制逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的能力表現(xiàn)出不同程度的下降，暗示逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的活性和免疫疾病ags之間的確存在。這些現(xiàn)象表明抑制逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子這一能力非?？赡苁遣溉閯?dòng)物samhd1蛋白參與宿主免疫調(diào)控的重要機(jī)制之一。
研究人員在新研究中報(bào)告了分辨率為1.8埃，同源四聚體samhd1與變構(gòu)激活體及底物dgtp/datp的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)表明3個(gè)亞基和2個(gè)dgtp/datp分子在每個(gè)變構(gòu)位點(diǎn)協(xié)同作用，是dgtp依賴性的四聚體samhd1形成的必要條件。變構(gòu)dgtp結(jié)合誘導(dǎo)了samhd1活性位點(diǎn)構(gòu)象改變，使得其能夠與底物更穩(wěn)定地相互作用，由此解釋了dgtp誘導(dǎo)samhd1 dntpase活性的機(jī)制。
研究人員還證實(shí)變構(gòu)位點(diǎn)dgtp結(jié)合殘基突變可影響四聚體形成，dntpase活性和它的hiv-1限制能力。此外，dgtp觸發(fā)的四聚體形成對(duì)于samhd1介導(dǎo)line-1調(diào)控也極其重要。這些結(jié)構(gòu)和功能信息將在未來推動(dòng)研究人員了解samhd1的dntpase活性、line-1調(diào)控和hiv-1限制功能。